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陳蘇仁課題組合作在Clinical and Translational Medicine發表文章揭示AKAP4基因突變導致男性不育
    2023-12-05  瀏覽次數:

2023年12月10日,北京師范大學陳蘇仁課題組聯合國家衛生健康委科學技術研究所王彬彬課題組和北京協和醫院李宏軍課題組在國際臨床轉化期刊Clinical and Translational Medicine(IF=10.6)在線發表了題為The pathogenic AKAP4 variant causes male infertility in humans and mice的研究論文,揭示了AKAP4基因c.1286G>A/p.R429H突變是男性不育新的致病遺傳因素。

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合作團隊在北京協和醫院生殖醫學中心招募到一個男性不育癥家系,家系中倆兄弟表現為無精子癥,即精液中完全沒有精子。經全外顯子測序和Sanger驗證發現患者兄弟都攜帶AKAP4基因c.1286G>A/p.R429H突變,其很可能是導致男性不育的致病遺傳原因(圖1)。

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圖1. AKAP4基因突變患者家系及基因檢測

AKAP4為睪丸特異性表達蛋白,定位于精子鞭毛的纖維鞘。已有報道發現,Akap4基因敲除小鼠雄性不育,主要影響精子鞭毛纖維鞘發育[1]。2021年,四川大學華西第二醫院許文明課題組在幾例少弱畸形精子癥患者中發現了AKAP4蛋白第429位氨基酸的變異(與本研究變異位點相同)[2]。

為了證明該位點突變(p.R429H)的致病性,合作團隊繼而利用CRISPR/Cas9基因編輯技術構建了Akap4基因點突變小鼠。Akap4基因該位點突變影響雄性小鼠的生育力,點突變小鼠表現為精子數量減少、運動能力降低、鞭毛纖維鞘發育異常(圖2)。

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圖2. Akap4基因點突變小鼠生育力和精子表型分析

該項研究提示,AKAP4基因c.1286G>A/p.R429H突變是男性不育新的致病遺傳因素,將為男性不育的基因診斷、輔助生殖治療和遺傳咨詢提供重要參考,相關研究成果未來有望應用于臨床實踐(圖3)。

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圖3. 模式圖

北京師范大學陳蘇仁、北京協和醫院李宏軍和國家衛生健康委科學技術研究所王彬彬為文章的共同通訊作者,陳蘇仁課題組已畢業碩士張曉慧為共同一作,該項研究受到北京市自然科學基金、國家重點研發計劃子課題和細胞增殖與調控教育部重點實驗室開放基金等資助。感謝參與該項研究的臨床患者家庭!

 

原文鏈接:

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ctm2.1463

參考文獻:

1.   Miki K, Willis WD, Brown PR, Goulding EH, Fulcher KD, Eddy EM. Targeted disruption of the Akap4 gene causes defects in sperm flagellum and motility. Dev Biol. 2002; 248(2):331-42.

2.   Zhang G, Li D, Tu C, Meng L, Tan Y, Ji Z, Cheng J, Lu G, Lin G, Zhang H, Sun J, Wang M, Du J, Xu W. Loss-of-function missense variant of AKAP4 induced male infertility through reduced interaction with QRICH2 during sperm flagella development. Hum Mol Genet. 2021; 31(2):219-231.


 

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